RNA靶向药物的发展之旅

细胞本身就具有搜查和删除功能。30年前，研究人员在进行牵牛花试验时偶然发现了这个令人惊讶的功能。

如今，科学家正在将这种功能用于开发一种强大的药物治疗手段。

利用这个搜查和删除系统，药物可以通过靶向RNA来阻断疾病相关蛋白的产生（RNA是细胞常用于合成蛋白的指令）。这种新型疗法几乎能够阻断人体中的任何疾病过程。诺华正在开发创新型试验性RNA靶向疗法，有望帮助降低胆固醇水平，减少心脏病发作或中风等心脏疾病相关创伤事件的风险。

让我们回顾一下1990年至今RNA靶向药物的发展历史。

紫色牵牛花之谜

白色牵牛花的盛开让科学家们开始探索RNA如何干扰细胞中的蛋白质生成。

图片提供：Imacourtesy Shutterstock. 图片优化：Fidelis Onwubueke.

1990年，美国亚利桑那大学的一名科学家想要让紫色牵牛花变得更紫。他的团队在牵牛花中添加了紫色编码基因，等待花朵绽放。

然而事与愿违。花朵没有变得更紫，反而成了白色。

研究人员引入的紫色素指令在不经意间神秘地阻止了天然存在的紫色指令，却并未改变牵牛花的DNA。如今，这种机制被称为RNA干扰，是可通过靶向RNA来干扰蛋白生成的两个途径之一。（另一个途径称为反义寡核苷酸。）

但在1990年，这两个术语都还未出现。科学家得到的不过是一场失败了的试验和一束白色牵牛花。

从谜团到强大的工具

对于给定蛋白的信使RNA指令，细胞中会存在一段与之匹配的RNA链，该RNA链能够发挥搜查并删除机制。通过删除疾病相关蛋白的指令可以阻止相应蛋白的生成。

图片提供：Mark Mazaitis.

牵牛花试验启发了全球科学家进行深入的探索。由科学家Craig Mello和Andrew Fire领导的团队在一种名为“秀丽隐杆线虫”的蠕虫上开展了靶向RNA试验。

Mello和Fire用核酸（即DNA和RNA的构建块）构建了一段双链RNA。这条链的核酸模式与线虫肌肉蛋白的RNA指令相匹配。当他们将该RNA链注入线虫后，它删除了线虫细胞中的匹配RNA指令。

就好像是他们将标靶RNA的代码输入到文字处理程序的搜查并删除字段中，然后按下了“Enter”键。线虫停止了生成肌肉蛋白并开始抽搐，这是缺失这种蛋白时的已知副作用。

通过模仿这种机制，研究人员或许可以干扰几乎任何蛋白的生成，包括与疾病相关的蛋白。由于这一发现在改变医疗方面的潜力，Mello和Fire获得了2006年诺贝尔生理和医学奖。

如今，已有多个基于RNA的药物获得批准。这些药物的作用方式各不相同。比如，有些药物使用小干扰RNA，有些则使用称为反义寡核苷酸的单链RNA来搜查并删除疾病相关蛋白。此外，一些新冠疫苗使用信使RNA (mRNA)来训练免疫系统对病毒蛋白进行识别并提供防护。

完美的伪装

科学家用聪明的化学伪装来掩饰RNA靶向药物，防止其被免疫系统检测到。

图片提供：Mark Mazaitis.

自那以后，搜查并删除RNA指令的能力就一直用于实验室研究。但直到Mello和Fire发现这一功能将近20年之后，RNA靶向药物的前景才成为人们关注的焦点。

其中的挑战之一是，组成RNA靶向药物的核酸看起来很像病毒入侵者。当这些RNA链在人体中循环时，人体免疫系统会展开回击。

要让RNA靶向药物起作用，它必须流向身体各处并悄无声息地到达细胞目标位置。因此科学家设置了聪明的伪装，像隐形斗篷一样将RNA链隐藏起来。某个地方有一个额外的原子，另一个地方有一处细微的化学变化——通过这种方式，可以防止RNA靶向药物被免疫系统检测到。

一类新型药物

细胞使用信使RNA (mRNA)作为生成蛋白的指令。图中，在蠓的唾液细胞内，mRNA（粉红色）被核糖体（紫色）读取以生成蛋白（绿色）。

资料来源: Dr. Elena Kiseleva/Science Photo Library. 图片由透射电子显微镜生成。

RNA靶向药物有时既包括掩藏的搜查链，也包括将搜查链引导至靶细胞的小分子。这种引导可确保靶向RNA指令仅在正确的细胞中粉碎，例如癌细胞或产生致病蛋白的细胞。

在发现正确的细胞后，RNA靶向药物会进入其中，将自己安装在细胞内并开始运行，就好比在智能手机后台运行的应用程序。伪装且精确引导的RNA靶向药物能连续地工作几个月，反复粉碎RNA指令。

RNA靶向药物一般为注射制剂。由于一些RNA靶向药物的活性可达几个月，因此无需频繁注射，从而成为了临床实践和生物学上与众不同的药物。

主要图像由Mark Mazaitis提供。