9月 24, 2021
  • PROS是因PIK3CA突变引起的一组罕见疾病谱系，其特征为血管、淋巴系统以及其他组织非典型、可见过度生长和异常
  • 第24周主要终点分析评估显示，38%患者的PROS病灶体积减小至少20%以上；患者中未观察到疾病进展或死亡
  • Alpelisib是首个专门针对PROS疾病根源的潜在疗法
  • 在2021年ESMO线上年会公布的EPIK-P1研究结果用于支持FDA提交申请

诺华近日公布一项真实世界研究的重要结果，该研究旨在评估Alpelisib治疗PIK3CA相关过度生长疾病谱系(PROS)患者的安全性和有效性，这些患者每天接受治疗，至少持续24周。EPIK-P1研究结果显示，Alpelisib可以有效地减小具有临床意义的PROS相关病灶体积，改善儿童和成人患者的体征和症状。研究结果已在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)线上年会公布[LBA23]。

法国内克尔儿童疾病医院(AP-HP)、法国笛卡尔大学、法国国家健康与医学研究院（INEM Institute Necker Enfants Malades – 分子医学中心）医学博士Guillaume Canaud表示：“目前可以用来管理PROS疾病的治疗方案少之甚少，而且这些治疗方案主要着眼于缓解症状恶化。对于患者来说，如果没有针对PROS潜在病因的治疗方案，后果不堪设想。EPIK-P1研究结果显示给成人和儿童患者带来了稳健的临床获益，同时为PROS疾病受累患者指明了新的潜在治疗途径。”

在EPIK-P1中，Alpelisib能够减小靶病灶体积，并改善PROS相关症状和表现。第24周时，对完整病例(n=32)患者进行的主要终点分析显示，38%患者获得治疗应答，即PROS靶病灶体积之和减小20%或以上。近四分之三患者(74%)显示靶病灶体积减小，平均减小13.7%，并且初步分析时患者均未出现疾病进展。 

此外，相较于基线，研究者报告整个研究人群(n=57)中患者在第24周时，疼痛(90%)、疲乏(76%)、血管畸形(79%)、肢体不对称(69%)和弥漫性血管内凝血(55%)方面有所改善。

诺华全球药品开发执行副总裁、肿瘤与血液疾病开发部门全球负责人Jeff Legos表示：“EPIK-P1分析中纳入了来自患者以及医生的数据，因此我们的研究结果有助于验证Alpelisib治疗PROS的潜力，为PROS患者创想医药未来迈出了重要一步。我们将继续与FDA探讨该真实世界证据，以便尽快将这种治疗方法带给有需要的人们。”

发生不良事件(AE)和治疗相关AE (TRAE)的患者比例分别为83%和39%。大多数AE的严重程度为轻度至中度，未发生导致治疗终止的AE。任意级别的最常见AE包括腹泻(16%)、高血糖症(12%)、口疮溃疡(11%)和口炎(5%)。最常见的3/4级AE为蜂窝织炎(4%)；一例成人病例被视为发生治疗相关AE。

PROS泛指因PIK3CA基因突变所致病谱系。PROS疾病较为罕见且视觉上具有多样性，其典型特征为血管、淋巴系统以及其他组织非典型生长和异常。PROS病灶大小、形状以及生长或畸形类型可能看起来各不相同，具体取决于体内突变位置。1,2 PROS会破坏某些患者的活动度和认知功能，并且可能会导致危及生命的并发症。3-5

目前尚无批准用于治疗PROS疾病的药物治疗。PROS的管理因患者而异，对于因术后频繁再生长而往往接受多次手术操作的患者，手术和放射性栓塞术是常见治疗方法。1,3,4,6-9 PROS患者亟需能够减少过度生长、缓解症状并改善生活质量的治疗方案。3,9-10

美国食品药品监督管理局(FDA) 于2019年11月13日认定Alpelisib为突破性疗法，目前，与FDA就Alpelisib用于治疗PROS的探讨正在进行中。

关于PIK3CA相关过度生长疾病谱系(PROS)

2013年，美国国立卫生研究院在一次研讨会中提出PROS分类，以统一因PIK3CA所致的罕见过度生长疾病谱系。1,2与PROS相关的特异性疾病包括KTS、CLOVES综合征、ILM、MCAP/M–CM、HME、HHML、FIL、FAVA、巨指症、肌肉性HH、FAO、CLAPO综合征和表皮痣、良性苔藓样角化病或脂溢性角化症。1,2据估计，PROS的患病率约为14/百万人。6如欲了解更多信息，请访问https://www.understandingpros.com。

关于EPIK-P1

EPIK-P1是一项针对患有PIK3CA相关过度生长疾病谱系 (PROS) 并通过同情用药项目，接受Alpelisib的2岁或以上儿童及成年男性和女性患者的一项全球性、基于研究中心的回顾性、非干预性病历综述。主要终点为第24周时存在应答的患者比例，即经中心影像学检查，可测量靶病灶体积之和较索引日期减小至少20%。数据来自五个国家7个研究中心的57例患者（39例儿童，18例成人）的病历。共有32例完整病例，即拥有完整扫描以用于基线时以及分析当天的比较，有一例患者因缺乏临床疗效而在第24周之前终止治疗。

Alpelisib目前尚未获得监管机构批准用于治疗PROS疾病。

References

  1. Keppler-Noreuil KM, Rios JJ, Parker VER, et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287-295.
  2. Ko JM. Genetic syndromes associated with overgrowth in childhood. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2013;18(3):101-105.
  3. Keppler-Noreuil KM, Sapp JC, Lindhurst MJ, et al. Clinical delineation and natural history of the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Am J Med Genet A. 2014;164A(7):1713-1733.
  4. Parker VER, Keppler-Noreuil KM, Faivre L, et al. Genet Med. 2019;21(5):1189-1198.
  5. Mirzaa G, Conway R, Graham JM Jr, Dobyns WB. PIK3CA-related segmental overgrowth. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al, eds. GeneReviews® [Internet]. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 1993-2019.
  6. Data on file. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2020.
  7. Madsen RR, Vanhaesebroeck B, Semple RK. Cancer-associated PIK3CA mutations in overgrowth disorders. Trends Mol Med. 2018;24(10):856-870.
  8. Bessis D, Vernhet H, Bigorre M, Quere I, Rossler J. Life-threatening cutaneous bleeding in childhood Klippel-Trenaunay syndrome treated with oral sirolimus. JAMA Dermatol. 2016;152(9):1058-1059.
  9. Crunkhorn S. Genetic disorders: PI3K inhibitor reverses overgrowth syndrome. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(8):545.
  10. Venot Q, Blanc T, Rabia SH, et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558(7711):540-546.

声明

  1. 本文提及的药物和相关适应症尚未在中国获批。
  2. 本文涉及的信息仅供参考。具体疾病诊疗请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。
  3. 本文旨在传递医药前沿信息和研究进展，非广告用途。